Equilibrando humor e ação, a série se situa em uma Gotham assolada pelo crime até que Amanda Waller, a chefe da A.R.G.U.S., reúne Arlequina, Pistoleiro, Pacificador, Cara-de-Barro e Tubarão-Rei para uma missão. Através de um ‘’portal’’, os criminosos profissionais são enviados para um reino de outro mundo, onde orcs devastam a terra e dragões dominam os céus - o “ISEKAI”!
Ao chegarem nessa nova realidade, o grupo acaba sendo capturado pelos soldados do Reino e enviados para a prisão, e com apenas 72 horas de vida antes que a bomba em seus pescoços exploda. O tempo é curto e a única maneira de escapar é conquistando o hostil exército imperial. Eles correm; eles morrem. Eles perdem; eles morrem. Com suas vidas em risco, será que Arlequina e o Esquadrão Suicida conseguirão sobreviver ao ISEKAI?
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